Dans Little Nightmares II, les joueurs contrôleront Mono, un jeune garçon coincé dans un monde perturbant et sera accompagné de Six – la protagoniste du premier jeu – contrôlée par l’IA. La relation le travail d’équipe des deux enfants joueront un rôle très important dans l’histoire du jeu, que ce soit pour résoudre des puzzles, découvrir les sinistres secrets du monde ou encore pour échapper à ses monstrueux occupants comme le Chasseur ou la Maîtresse.